21世纪商业评论

博雅辑因的理想

作者:韩璐 来源:21世纪商业评论 202009期 时间:2020-10-18

由于涉及医学伦理和学术伦理,基因编辑生殖细胞一直是医学禁区。可作为一门生物技术,基因编辑不是洪水猛兽,也不是科幻故事,而是一种有效的治疗手段,开始应用于现实。201...

  由于涉及医学伦理和学术伦理,基因编辑生殖细胞一直是医学禁区。

  可作为一门生物技术,基因编辑不是洪水猛兽,也不是科幻故事,而是一种有效的治疗手段,开始应用于现实。

  2015年成立的博雅辑因,就是一家专注基因编辑技术的生物医药公司,由北京大学生命科学学院教授、博士生导师魏文胜创立,总部位于北京,希望用基因编辑技术,开发新疗法,为新药研发提供更创新的方案。

  博雅辑因迄今已经获得超过2.5亿元人民幣的融资,投资方包括IDG资本、礼来亚洲基金、松禾资本等,正在打造有自主知识产权,分别针对造血干细胞和T细胞的体外细胞基因编辑治疗平台、体内基因编辑治疗平台以及高通量基因组编辑筛选平台,开发了有β地中海贫血基因编辑疗法、血液肿瘤基因编辑疗法等。

  由于技术足够前沿,博雅辑因前路有诸多关卡,要跨过技术成熟度、临床风险、准入政策等多道门槛。

巨人肩膀

  基因编辑疗法的兴起,得益于基因检测技术的发展。

  2000年基因组测序刚实现时,个人基因组的测序成本约为1亿美元,20年后,价格已降至100美元,且能实现大通量基因组的测序。基因编辑是从基因层面治疗疾病,新的测序技术刚好加深了人们对于疾病及其遗传机制的理解,否则,即便掌握基因编辑方法,也束手无策。

  历史上,基因编辑技术则历经数次跨越:上世纪70年代,编辑基因的概念即成型,无奈技术无法达到;到了上世纪80年代,出现了锌指酶(ZFN,Zinc Finger)技术;上世纪90年代,诞生TALEN(中文名为“转录激活因子样效应物核酸酶”)技术。这些方法非常复杂,一直到2012年,CRISPR技术被发明,基因编辑应用才实现了腾飞。

  同期,医疗领域出现两个重要突破:一个是基因疗法,上世纪七八十年代,反转录病毒被发现,可以作为基因载体,因临床试验事故,该疗法经历了一段寒冬期,一度沉寂,近年来技术成熟,基因疗法产品逐步获批;一个是细胞疗法,早在60年前,临床上就有了造血干细胞移植的成功案例,T细胞移植的治疗技术一直在迭代发展。

  “CRISPR技术发现后,刚好赶上基因疗法和细胞疗法的成熟,基因编辑技术真正进入了舞台中央。”博雅辑因CEO魏东说,CRISPR技术生逢其时,等到了一个合适时机,针对地中海贫血、血液瘤患者等疾病而来,基因编辑可以从细胞和基因组层面提供解决方案,完全不同于传统化学制药。

  魏东曾在多家生物制药企业领导创新药研发,2018年加入公司,他告诉《21CBR》记者,创立前三年,团队的探索集中在基因编辑的科学转化上,包括服务、诊断、治疗等,直到2018年,他们才决定募集资金,创立一家初创型公司,专注于最有价值和自身实力最强方向,希望将新科技真正转化为产品,进入临床。

临床应用

  在博雅辑因的三大平台中,体外细胞基因编辑疗法分为T细胞和造血干细胞两种路径,其中,T细胞所研究的便是时下热点技术CAR-T,只是与自体CAR-T不同,博雅辑因做的是通用型CAR-T。

  作为基因治疗的分支,以CAR-T为代表的细胞治疗近年来颇受追捧。

  以肿瘤治疗为例,在人体免疫系统中,T细胞可以狙击肿瘤细胞,之所以罹患癌症,往往与T细胞防御失灵有关,一种治疗思路是“重启”T细胞,疫苗是一种办法,另一种是直接提取T细胞,进行“改装”活化,使它能重新认识并杀死肿瘤细胞,这是CAR-T的治疗逻辑。

  “T细胞属于免疫系统的一部分,不同个体间会产生很强的免疫排斥反应,现在CAR-T治疗均采用自体细胞。”魏东解释说,自体CAR-T因人而异,须从患者身上取出T细胞,制成2-3袋注射剂,根据不同情况回输,剩余的冷冻保存,必须定制,制备成本高。

  另外,有的患者经过多轮治疗,处于末线状态,癌症尚在进展期,免疫系统、T细胞脆弱,会降低疗效。

  用健康供体的T细胞,或许效果更好,基因编辑技术可去除若干特定基因,实现健康供体T细胞进入患者体内,且避免免疫排斥,这正是博雅辑因所研究的技术之一。

  “相对于自体CAR-T,异体CAR-T可理解为通用型CAR-T,就和日常药物一样,实现批量生产,根据所需剂量,输注即可。”魏东说。这样,CAR-T就成了一种药,用来治疗癌症。

  已获批上市的两款CAR-T产品——诺华的Kymriah、Kite的Ysecarta,均为自体CAR-T,美国定价分别高达47.5万美元、37.3万美元,还不包括其他住院开支。

  2021年,博雅辑因针对血液肿瘤的通用CAR-T项目会进入临床。魏东预计,通用CAR-T一旦获批上市,价格可降至现在的1/10,甚至1/100。同时,公司在进行造血干细胞基因编辑疗法的研究,采用自体造血干细胞,用于地中海贫血等贫血病治疗。

  魏东解释,基因编辑的疗法,实则会颠覆用药及制药方法,传统的小分子、大分子药物均作用在蛋白质层面,而蛋白质由DNA转录成为RNA,再由RNA翻译后形成,自身不断更新,不可能一次性根治;基因编辑技术则直接作用于基因本身,理论上能实现根本治愈。

  当然,基因编辑也存在风险,脱靶效应是最大的不确定性,需要足够多的数据才能确保安全性,即便技术非常精准,真正应用到体内,精准度和副作用表现上会有差异,“我们要了解产品的安全性和潜在的副作用,之后通过大量动物实验,确保生产工艺稳定,实现低风险和高潜在获益。”魏东说。

  博雅辑因现有四大技术平台:造血干细胞平台、T细胞基因编辑治疗平台、体内RNA单碱基基因编辑治疗平台以及高通量基因组编辑筛选平台。前三种均直接应用在疾病治疗,以构建产品组合,形成风险对冲。

  适应症方面,公司则重点布局在遗传病和癌症两大方向,各技术平台首先聚焦在某个特别突出的疾病,走通单一病种,达到临床意义上的验证后,再拓宽适应症。

  以进行中的地中海贫血治疗试验为例,博雅辑因修复入组患者的基因缺陷,弥补血红蛋白的缺失,涉及工艺非常复杂,要从病人身上取得造血干细胞,在体外制备再回输,一旦实现临床概念验证后,治疗第二种血液疾病就很简单。

  “只要改变中間的一个sgRNA即可,别的东西是一模一样的。”魏东说。

转化差异

  基因编辑应用空间大,日益成为一门显学。《科学》《自然》杂志上,基本上每周都会发表一篇关于基因编辑新技术的论文。

  所幸技术真正腾飞在2013年以后,中国的基础科学尤其生物技术领域的投入已有相当规模,中美两国的研究几乎同时起步,在技术实力上无太大差距。

  只是在临床转化上,中国进度略显滞后。

  国内基因治疗的临床转化采取“双轨制”,可以由研究者发起,也可由CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)批准之后开展注册性临床试验,后者要在药学开发、临床前开发、临床方案设计等方面下大功夫,也是产品上市实现商业化的唯一途径,走这一流程,要投入大量资本、时间,也要配置一个完整、有经验的团队。

  2018年前后,CRISPR基因编辑技术,在美国已进入注册型临床试验阶段,中国大部分集中在研究者发起的临床试验,即便已受理的注册性临床,实际在美国或欧洲进行,国内尚无一例注册性临床试验申报成功,尤其贺建奎事件之后,监管层对于安全性和伦理性的管控更加严格。

  博雅辑因正与监管层密切沟通中,只是在监管准入上需要时间建立明确标准,它已在广州建成GMP生产和质控基地,为大规模临床做准备。

  好在基因编辑技术可明确知道编辑哪个点位,且预估有效性,开发效率高。

  比如,CAR-T的特异性来自于嵌合抗原受体技术,而不是T细胞,对于若干疾病有明确基因致病机理的,基因编辑的效率、效果是已知数,而过往的新药研发,从选择靶点到多期临床,每一个阶段均要验证有效性,一款新药要耗费20亿-30亿美元的成本。

  “博雅辑因的专长不在CAR,在于基因编辑,我们可以和中国CAR-T企业联手,将自体改成异体通用产品,只要他的CAR(Chimeric Antigen Receptor,嵌合抗原受体)足够好。”魏东说。

  不过,博雅辑因的技术平台尚处于早期研发和转化阶段,仍然要在临床转化上投入时间和资本。

  “要等到一个完美的技术是不可能的,新的治疗技术要临床不断验证,看得见数据,才能确定风险和收益,再复盘有多少优化的空间。”魏东告诉《21CBR》记者,很多新技术、新药的应用,之所以从三线、四线治疗开始,就是因为患者已别无选择,进展就是一步一步推动得来的。

  当然,一切都依然要非常小心。

  人类完整的基因序列拥有30亿对碱基,科学家发现的基因仅2万多个,超过90%的基因密码未被破解,是否与疾病相关?敲除或者更改后是否会有长远影响?现在,这些均不得而知,在基因编辑治疗领域,科学家异常小心谨慎。

  大家的共识是,基因编辑允许应用于体细胞,比如造血干细胞,但严禁用于生殖细胞,确保不会遗传给下一代。

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