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抗凝药,喜“新”不厌“旧”

作者:佚名 来源:家庭医药 202009期 时间:2020-10-18

身体正常的健康人有着完整的血液凝固系统以及纤溶系统、抗凝系统,其血液在血管中既不会凝固也不会出血,由始至终地自由流动,并完成血液功能,这是一种动态平衡。一旦这种平衡...

  身体正常的健康人有着完整的血液凝固系统以及纤溶系统、抗凝系统,其血液在血管中既不会凝固也不会出血,由始至终地自由流动,并完成血液功能,这是一种动态平衡。一旦这种平衡状态被破坏,便可出现血栓、血管内凝血或出血性疾病。如果血液处在高凝状态下,可诱发脑梗死等血栓性疾病。

  血栓性疾病是指血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病,包括动脉粥样血栓形成、缺血性卒中、静脉血栓栓塞症、动脉栓塞症等。据2016年世界卫生组织(WHO)发布的数据,全球5690万例死亡者中有1520万例死于缺血性心脏病和卒中。我国2008年一项对22个地区60多家三级甲等医院的统计显示,住院患者肺栓塞的发生率为0.1%。

  当机体出现血管血栓性疾病时,应使用抗凝药物来进行有效地预防和治疗。临床实践证实,房颤、高血压、糖尿病、心绞痛、急性冠脉综合征以及心脏瓣膜置换术后的60岁以上患者,都应该采取积极的抗凝治疗措施,防止血栓栓塞形成或复发。

传统抗凝药地位不减

  抗凝血药可通过影响血液凝固和纤维蛋白溶解过程,维持血液正常流动,发挥抗凝、调节血脂、扩张血管、改善微循环等作用。传统的常用抗凝药根据作用机制分为以下3类:

  1.影响凝血过程药

  (1)肝素类

  肝素类是最经典的肠外抗凝药物,通过激活抗凝血酶Ⅲ而对凝血过程的多个环节有抑制作用,可分为普通肝素、低分子肝素以及肝素类似物。

  普通肝素特点为作用强而快,体内外抗凝,必须静脉给药。主要不良反应为过量致出血(可用鱼精蛋白解救),可能造成患者出血并发症的增加,需要定期监测,极不方便。久用可致血小板减少。代表药物为肝素钠、肝素钙。

  低分子肝素能选择性地抑制凝血因子Xa,其优势在于使用比较方便,出血并发症比普通肝素少,妊娠期妇女亦可使用,但需注意监测。常用的有达肝素钠、依诺肝素钠、那屈肝素钙。

  肝素类似物常用药物有磺达肝癸钠、舒洛地特(新型药物,可口服、注射)。

  (2)维生素K拮抗剂

  代表药物为华法林,为香豆素类维生素K拮抗剂,通过抑制维生素K而间接地抑制肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,从而抑制血液凝固。华法林为房颤、心脏换瓣手术等抗凝治疗中最为常用的药物,其抗凝作用受遗传和环境因素影响很大,剂量过大易出血,剂量过小又没作用,需定期抽血监测INR(国际标准化比值)。华法林的应用剂量尚不统一,目前推荐较低的给药剂量。因华法林可通过胎盘产生致畸作用,因此不宜用于孕妇。老年人对华法林较敏感,使用时应考虑减量,否则易引发出血。

  虽然目前不断涌现出新型口服抗凝剂,临床上大有逐渐取代华法林的趋势,但是指南明确提出,对于房颤伴所有机械瓣均不适用于新型口服抗凝药,房颤伴中重度二尖瓣狭窄(以风湿性心脏病为主)也不建议使用新型口服抗凝药,而应选择华法林。

  (3)枸橼酸钠

  枸橼酸钠通过与血中游离钙离子结合使其减少而产生抗凝作用,仅用于体外抗凝,如临床保存血液时会加入枸橼酸钠进行抗凝。主要不良反应为过量输入库存血可致低血钙,需补钙。

  2.促纤溶药

  促纤溶药通过直接或间接激活纤溶酶原(使之转化为纤溶酶)而发挥溶栓和抗凝作用。特点为溶解新鲜血栓效果较好,主要用于急性血栓栓塞性疾病,容易出血为其主要不良反应。常用的有链激酶、尿激酶、阿替普酶(tPA)、瑞替普酶(r-PA)、去纤酶、纤溶酶、蚓激酶。

  3.抗血小板药

  抗血小板药可通过多种机制抑制血小板的黏附、聚集和释放功能,从而防止血栓形成。如较为安全的“百年老药”阿司匹林,服用方便,价格低廉,对于75岁以上的不适宜接受华法林治疗的患者,可考虑阿司匹林。其常见的副作用是胃肠道反应,偶有皮肤黏膜出血和过敏反应。

新型抗凝药提供新选择

  近些年也出现了一些使用更方便的、具有单靶点凝血因子抑制作用的新型口服抗凝剂。包括以下两种:

  (1)直接Xa因子抑制剂,如利伐沙班、阿哌沙班等;

  (2)直接Ⅱa因子(凝血酶)抑制剂,如达比加群酯、阿加曲班等。

  以传统抗凝药华法林作比较来看,新型抗凝药口服起效快;药效持续时间短;无药物-食物相互作用;较少的药物-药物相互作用;口服使用无需监测常规凝血指标;剂量的个体差异小,只需固定剂量服用,对医患而言使用均很方便。可以说,新型抗凝药为房颤、深静脉血栓形成患者肺栓塞和卒中的预防,提供了除华法林之外的选择。

  利伐沙班属于直接Xa因子抑制剂,它与阿哌沙班均已在我国上市。它通过与Xa因子的活性位点结合,阻止Xa对凝血酶原的作用,终止凝血系列反应。利伐沙班是竞争性、可逆性的,停用后随着药物的代谢消除,Xa因子的活性就得到恢复,不需等待人体生成新的Xa因子。而且,利伐沙班并不抑制凝血酶,对血小板也没有影响。

  目前,达比加群是直接Ⅱa因子(凝血酶)抑制剂中唯一可口服的抗凝剂,而同屬直接凝血酶抑制剂的水蛭素、重组水蛭素和比伐卢定,却需注射给药。给药成分是它的酯化物——达比加群酯,口服进入人体后吸收迅速,经血浆和肝脏的酯酶水解为达比加群而起作用。达比加群也是竞争性、可逆性的,它可抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,防止血栓形成;还能抑制游离凝血酶、已与纤维蛋白结合的凝血酶,或凝血酶诱导的血小板聚集。

  1.直接Xa因子抑制剂:利伐沙班

  适应症:用于择期髋关节、膝关节置换手术的成年患者,以预防静脉血栓形成;用于治疗成人深静脉血栓形成和肺栓塞,降低初始治疗6个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险;用于有充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作史等危险因素的非瓣膜性房颤成年患者,以降低脑卒中和全身性栓塞的风险。

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